Simone Guagnelli ha studiato all’Università di Roma Tor Vergata. Si è laureato in Filologia slava con Nicoletta Marcialis ne 1998.
Nel 1999 ha vinto una borsa di studio di perfezionamento all’estero e ha vissuto un anno a Mosca compiendo ricerche presso il Rossijskij Gosudarstvennyj Gumanitarnyj Universitet e tenendo corsi di italiano per stranieri alla Costanza Vinci presso l’Ambasciata d'Italia.
Nel giugno del 2005 ha portato a termine il dottorato in Slavistica presso l’Università di Roma La Sapienza.
Nell’estate del 2010 è uscito il libro di Aleksej Konstantinovič Lozina-Lozinskij, Solitudine. Capri e Napoli (Appunti casuali di un girovago), a cura di F. Senatore e S. Guagnelli, introduzione di M. Talalay, traduzione e postfazione di S. Guagnelli, Oebalus, Scienze e Lettere, Roma 2010.
A settembre 2010 è uscito il volume Георгий Иванов - Ирина Одоевцева - Роман Гуль: Тройственный союз. Переписка 1953-1958 годов, a cura di A. Ar’ev e S. Guagnelli, Petropolis, San Pietroburgo 2010.
Dal giugno 2009 al settembre 2010 è stato titolare di un assegno di ricerca presso l’Università di Padova per un progetto, coordinato da Alessandro Catalano, dal titolo Tra memoria e utopia: il samizdat come simbolo della cultura europea. Storia, confini, prospettive.
Dal giugno 2011 al novembre 2012 è stato titolare di un assegno di ricerca presso l’Università di Padova con un progetto dal titolo Venti anni di amicizia non ufficiale. L’apporto italiano alla cultura clandestina del secondo Novecento in Russia e Cecoslovacchia. Dal Caso "Živago" alla Biennale del Dissenso.
Dal 1 dicembre 2012 è ricercatore di russo presso l’Università degli Studi di Bari.
Insieme ad Alessandro Catalano nel 2003 ha ideato, fondato e realizzato il sito e la rivista eSamizdat.