Nasce a Napoli da Giovanni, avvocato liberale, poeta e saggista, originario di Gallo di Comiziano (Napoli), e da Carolina Bobbio, figlia di professionisti napoletani di origine piemontese.
Dal 1938 al 1941 studia al Liceo Classico Umberto I di Napoli, dove frequenta quarta e quinta ginnasio per poi saltare alla seconda liceo (erano gli anni della guerra). Nel dicembre del 1941 si trasferisce con la sua famiglia a Padova e lì si diploma presso il liceo Tito Livio.
Nel 1942 si iscrive alla facoltà di Giurisprudenza dell'Università Federico II di Napoli. Durante gli anni dell'università, fa parte del GUF, il gruppo universitario fascista, collaborando con il settimanale IX maggio dove tiene una rubrica di critica teatrale. In questo periodo si forma tuttavia il gruppo di amici storico di Napolitano che, seppur militando ufficialmente nel fascismo, guarda alle prospettive dell'antifascismo. Napolitano dirà più avanti: «Il GUF era in effetti un vero e proprio vivaio di energie intellettuali antifasciste, mascherato e fino a un certo punto tollerato». Il giovane Napolitano, appassionato di letteratura e teatro (un interesse coltivato tra i banchi del liceo Umberto di Napoli, con amici come Francesco Rosi, Giuseppe Patroni Griffi, Antonio Ghirelli, Raffaele La Capria, Luigi Compagnone), debutta anche come attore in un paio di piccole parti nella compagnia del GUF al Teatro degli Illusi presso Palazzo Nobili.
Nel 1944 entra in contatto con il gruppo di comunisti napoletani - come Mario Palermo - e italo-tunisini - come Maurizio Valenzi - che prepararono l'arrivo a Napoli di Palmiro Togliatti. Nel 1945 Napolitano aderisce al Partito Comunista Italiano, di cui è segretario federale a Napoli e Caserta.
Due anni dopo, nel 1947, si laurea in Giurisprudenza con una tesi di economia politica dal titolo: Il mancato sviluppo industriale del Mezzogiorno dopo l'unità e la legge speciale per Napoli del 1904.
Eletto deputato nel 1953 (e successivamente sempre rieletto, tranne che nella IV legislatura, nella circoscrizione di Napoli, fino al 1996), diviene responsabile della commissione meridionale del Comitato centrale del PCI, di cui era diventato membro a partire dall'VIII congresso (1956), grazie all'appoggio che Palmiro Togliatti aveva dato in quel periodo a lui e ad altri giovani nell'ottica della creazione di una nuova e più eterogenea dirigenza centrale.
In quell'anno, tra l'ottobre e il novembre, si consuma da parte dell'URSS la repressione dei moti ungheresi, che la dirigenza del PCI condannerà come controrivoluzionari (l'Unità arriva persino a definire gli operai insorti "teppisti" e "spregevoli provocatori"). Nel momento stesso degli eventi, egli stesso elogia l'intervento sovietico dichiarando: «L'intervento sovietico ha non solo contribuito a impedire che l'Ungheria cadesse nel caos e nella controrivoluzione, ma alla pace nel mondo».
In effetti, rispetto a coloro che, in quel periodo, affermano che quella d'Ungheria è da considerare una legittima rivoluzione e che nel comunismo si devono sviluppare le prospettive di un'apertura democratica, il travaglio di Napolitano rimane - come ammesso poi nella sua autobiografia politica "Dal PCI al socialismo europeo" - a livello di "grave tormento autocritico" riguardo a quella posizione. Successivamente illustra il proprio percorso politico - che seguiva la linea di Giorgio Amendola, il quale avrebbe contributo alla prima evoluzione del partito, di cui Napolitano si considererà sempre un allievo - dichiarando che «la mia storia» non è «rimasta eguale al punto di partenza, ma» è «passata attraverso decisive evoluzioni della realtà internazionale e nazionale e attraverso personali, profonde, dichiarate revisioni».